Tutkimus koirien perinnöllisistä sairauksista tukee perinnöllisen vaihtelun merkitystä terveydelle
Vuonna 2018 julkaistussa suomalais-brittiläis-yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa selvitettiin 152 tunnetun geenivirheen esiintyvyyttä koirilla. Tutkimuksessa verrattiin rotukoirilla ja monirotuisilla esiintyvien geenivirheiden ja niistä aiheutuvien sairauksien yleisyyttä. Rotukoirat sairastuivat useammin, monirotuiset taas olivat useammin kantajia. Geenivirheiden kasautumista voidaan välttää huolehtimalla rotujen riittävästä perinnöllisestä monimuotoisuudesta.
Koiran genomin tutkimus on tällä hetkellä hyvin vilkasta, ja erilaisia ominaisuuksia saadaan vuonna 2005 valmistuneen koiran geenikartan avulla yhdistettyä tiettyihin kromosomialueisiin ja geeneihin. Kaikki koirilla dokumentoidut geenivariantit (alleelit) ovat listattuina Sydneyn yliopiston ylläpitämään OMIA-tietokantaan.
Tietokannan mukaan perinnöllisiä ominaisuuksia tunnetaan tällä hetkellä koirilla 742, naudoilla 530, kissoilla 344 ja ihmisillä 6499. Suurin osa näistä on perinnöllisiä sairauksia. Osa näistä sairauksista aiheutuu yksittäisistä geenivirheistä (mutaatioista), toiset taas monen, jopa sadan geenin sekä ympäristön yhteisvaikutuksesta.
Donnerin ym. vuonna 2018 julkaistussa laajassa tutkimuksessa selvitettiin 152 geenivirheen esiintyvyyttä koirilla. Aineistona olivat DNA-näytteet noin 100.000 koirasta. Näistä noin 18.000 oli rekisteröityjä rotukoiria yhteensä 330 eri rodusta ja 83.000 edusti monirotuisia.
Tutkimusaineiston suurimmat koiramäärät peräisin Yhdysvalloista, Suomesta ja Iso-Britanniasta
Useimmat rotukoirien näytteet olivat peräisin Yhdysvalloista, Suomesta ja Iso-Britanniasta, mutta näytteitä oli myös esimerkiksi Saksasta, Hollannista, Venäjältä, Australiasta ja Ranskasta. Koirat määriteltiin rotukoiriksi, jos ne oli rekisteröity FCI:n, American Kennel Clubin, United Kennel Clubin tai Englannin Kennel Clubin hyväksymiin rekistereihin. Yhdysvalloista peräisin olevista näytteistä selvitettiin koirien puhdasrotuisuus myös Wisdom Panelin rotutestillä.
Monirotuisten koirien näytteistä yli 90 % oli peräisin Yhdysvalloista. Seuraavaksi suurimmat maakohtaiset määrät tulivat Iso-Britanniasta ja Australiasta. Monirotuisten taustaroduista yleisimmät olivat amerikanstaffordshirenterrieri (10,0 %), labradorinnoutaja (7,0 %), saksanpaimenkoira (5,8 %), chow chow (5,6 %), bokseri (4,2 %), chihuahua (3,7 %), rottweiler (2,9 %), siperianhusky (2,8 %), australiankarjakoira (2,6 %), kultainennoutaja (2,5 %), kääpiövillakoira (2,2 %) ja beagle (2,1 %). Vertaileviin tutkimuksiin otettiin monirotuisista mukaan vain koirat, joiden perimässä oli useampaa kuin kahta eri rotua.
Lemmikkikoirien lisäksi tutkimuksessa oli mukana myös villien koiraeläimien näytteitä (harmaasusi 65 näytettä, kojootti 27 näytettä, dingo 13 näytettä).
96 % kaikista löytyneistä geenivirheistä kuului 30 yleisimmän joukkoon
Tutkituista geenivirheistä 127 (84 %) löytyi vähintään yhdeltä tutkimusaineiston koiralta. Suurin osa (63 %) geenivirheistä esiintyi aineistossa 1-100 kertaa. Kolmekymmentä yleisintä geenivirhettä käsitti 96 % kaikista aineistosta löytyneistä geenivirheistä. Geenivirheistä 25 ei löytynyt yhdeltäkään koiralta, ei rotukoiralta eikä monirotuiselta.
41 % kaikista koirista kantoi ainakin yhtä testattua geenivirhettä joko eriperintäisenä (heterotsygootti) tai samanperintäisenä (homotsygootti). Suurin havaittu geenivirheiden lukumäärä yksittäisellä koiralla oli 5.
Villeiltä koiraeläimiltä ei löytynyt yhtäkään tutkituista 152 geenivirheestä, lukuun ottamatta yhtä dingoa, joka oli tutkituista geenivirheistä yleisimmän eli degeneratiivisen myelopatian kantaja.
Suurin osa perinnöllisisistä, yhden geenivirheen aiheuttamista sairauksista periytyy väistyvästi (peittyvästi, resessiivisesti). Tämä tarkoittaa, että sairastumiseen tarvitaan kaksi kopiota geenivirheestä eli pennun on saatava geenivirhe sekä isältään että emältään. Vallitsevasti (dominoivasti) periytyvien sairauksien puhkeamiseen sen sijaan riittää jo yksikin kopio geenivirheestä.
Koska vallitsevasti periytyvät sairaudet tulevat helposti esiin, karsiutuvat ne siksi yleensä pois populaatioista. Tutkitussa koirajoukossa oli kuitenkin myös yhdeksän geenivirhettä, joiden aikaansaamat sairaudet periytyivät vallitsevasti. Nämä geenivirheet ovat säilyneet, koska niihin liittyvät sairaudet tulevat esiin vasta vanhemmalla iällä tai aiheuttavat oireita, joita ei ole helppo yhdistää tiettyyn geneettiseen syyhyn. Geenivirheet voivat myös ilmetä epätäydellisesti, mikä tarkoittaa, että kaikki kahta kopiota perimässään kantavat koirat eivät sairastu.
Monirotuisissa useampia geenivirheitä mutta harvempia geneettisesti sairaita koiria kuin rotukoirissa
Testatuista geenivirheistä 80 löytyi sekä rotukoirilta että monirotuisilta. Kaksitoista yleisintä geenivirhettä olivat rotukoirilla ja monirotuisilla käytännössä samat (Taulukko 2). Ne ovat saaneet alkunsa kauan aikaa sitten, ennen kuin rodut eriytyivät toisistaan. Siksi niitä esiintyy useassa roturyhmässä.
Testatuista geenivirheistä 13 löytyi vain rotukoirilta ja 34 vain monirotuisilta. Jotkut geenivirheet näyttivät siis jalostuksen ja geenitestauksen myötä hävinneen rotukoirista, mutta monirotuisilla niitä esiintyi edelleen. Tällaisia olivat esimerkiksi bordercollien neurologinen kertymäsairaus (tyypin 5 neuronaalinen seroidilipofuskinoosi) ja beaglen aineenvaihduntahäiriö (pyruvaattikinaasin puutos). Näiden geenivirheiden esiintymistiheys oli monirotuisilla koirilla 0,12 % ja 0,01 %, mutta 125 tutkitulla bordercolliella ja 119 beaglella näitä ei tavattu.
Jotkut geenivirheet olivat käytännössä rotuspesifejä eli niitä ei esiintynyt kuin yhdessä rodussa. Tällaiset geenivirheet ovat mitä todennäköisimmin melko nuoria ja syntyneet vasta rodun perustamisen jälkeen.
Monirotuisia ja rotukoiria verrattiin tarkemmin yhdeksän väistyvästi periytyvän geenivirheen osalta. Tässä vertailussa oli mukana 96.673 rotukoiraa ja 13.453 monirotuista. Vertailuun valittiin geenivirheet, joita on aiemmin raportoitu esiintyvän vähintään kymmenellä koirarodulla, ja joiden todettiin myös tässä tutkimuksessa olevan vaikean jalostettavuutensa vuoksi yleisiä niin rotukoirilla kuin monirotuisillakin. Näiden geenivirheiden aiheuttamilla sairauksilla on tyypillisesti myöhäinen ilmenemisikä ja osa niistä saattaa jäädä jopa kokonaan diagnosoimatta, jos koiralle ei tehdä yksityiskohtaisia kliinisiä tutkimuksia niiden toteamiseksi. Geenivirheet olivat seuraavat:
- degeneratiivinen myelopatia (DM; etenevä hermostosairaus)
- hyperurikosuria (HUU; virtsan korkea virtsahappotaso)
- tyypin 1 von Willebrandin tauti (vWD1; verenvuotosairaus)
- exercise induced collapse (EIC; alentunut rasituksensietokyky ja luhistuminen)
- lääkeyliherkkyys 1 (MDR1)
- tekijän VII puutos (lieväoireinen verenvuototauti)
- primääri linssiluksaatio (PLL; silmäsairaus)
- CEA (colliesukuisten koirien silmäsairaus)
- prcd-PRA (silmän verkkokalvon surkastuma).
Vertailussa selvitettiin ensin, onko rotukoirien ja monirotuisten välillä eroja siinä, kuinka usein koirat ovat tutkittujen geenivirheiden osalta kantajia (eriperintäisiä). Tässä selvityksessä huomattiin, että monirotuiset koirat olivat 1,6-kertaisesti todennäköisemmin yhden tai useamman tutkitun geenivirheen kantajia kuin rotukoirat: monirotuisista kantajia oli lähes joka kolmas (30 %) ja rotukoirista lähes joka viides (18 %).
Seuraavaksi verrattiin samanperintäisten (geneettisesti sairaiden) koirien osuuksia. Tässä vertailussa saatiin edelliseen verrattuna päinvastainen tulos: rotukoirat olivat 2,7 kertaa monirotuisia todennäköisemmin geneettisesti sairaita vähintään yhden tutkitun geenivirheen osalta. Rotukoirista geneettisesti sairaita oli 3,9 % ja monirotuisista 1,4 %.
Monirotuisilla koirilla esiintyi siis rotukoiriin verrattuna useampia väistyvästi periytyviä geenivirheitä. Nämä olivat kuitenkin useammin eriperintäisessä muodossa ja siksi harmittomia: koirat olivat geneettisesti vain kantajia. Rotukoirilla taas esiintyi monirotuisiin verrattuna harvempia väistyvästi periytyviä geenivirheitä. Nämä olivat kuitenkin useammin samanperintäisessä muodossa, jolloin koira oli geneettisesti sairas.
Monirotuisten koirien kantama laaja perinnöllisten sairauksien kirjo selittyi niiden rotujen yleisyydellä, joista alkuperäiset geenivirhelöydökset on tehty. Esimerkiksi labradorinnoutaja on Amerikan Kennel Clubin yleisin, kultainennoutaja kolmanneksi ja beagle viidenneksi yleisin rotu. Myös australianpaimenkoira, kääpiösnautseri ja shih tzu mahtuvat 20 yleisimmän rodun joukkoon.
Laaja perinnöllinen vaihtelu suojaa monirotuisia sairastumiselta
Monirotuisten koirien geenipooli sisältää kaikkien koirarotujen yhteisen perimän, joten siinä on yksittäisiin koirarotuihin verrattuna suurempi valikoima väistyvästi periytyviä geenivirheitä. Lähes jokainen näistä on kuitenkin itsessään hyvin harvinainen.
Monirotuisilla koirilla ei ole yhtenäistä jalostustavoitetta, joka seuloisi niiden geenimuotoja ja aiheuttaisi geenien yksipuolistumista kannassa. Geenipooliin ei ole rikastunut "huonoja" eikä myöskään "hyviä" geenejä. Siksi todennäköisyys, että pennun kumpikin vanhempi kantaisi samaa, harvinaista geenivirhettä, on pieni. Näin monirotuisten koirien todennäköisyys sairastua yksigeenisiin sairauksiin on pieni ja johtuu sattumasta.
Rotukoiriin on rikastunut jalostuksessa suosittuja geenimuotoja, ja samalla on rikastunut myös joitakin haitallisia geenivirheitä. Rotukoirat jakavat samaan rotuun kuuluvien yksilöiden kesken yhteisiä esivanhempia ja geenimuotoja - muutenhan rotuja ei olisi edes olemassa. Yhteisten esivanhempien vuoksi todennäköisyys periä sama geenivirhe sekä isän että emän kautta on rotukoirilla monirotuisia suurempi. Todennäköisyyttä lisäävät useiden rotujen pieni perustajajoukko, suljetut kantakirjat sekä joissakin roduissa esiintyvä/joskus esiintynyt suosittujen urosten runsas jalostuskäyttö.
Jos rodussa esiintyy yksittäisten urosten tai sukujen, tyypillisimmin jonkin tietyn isän ja sen poikien, liikakäyttöä, yleistyvät näiden yksilöiden kantamat geenimuodot sekä niiden joukossa myös geenivirheet. Vähitellen syntyy yhä useampia yksilöitä, jotka kantavat näitä geenivirheitä. Vähitellen alkaa myös esiintyä kantajien välisiä yhdistelmiä, ja rodun ensimmäiset sairaat yksilöt syntyvät. Kun ongelma tässä vaiheessa tulee esiin, näyttää, että rodussa on jokin aivan uusi perinnöllinen ongelma. Näinhän se tietysti onkin, mutta ongelman aiheuttava geenivirhe on kuitenkin ollut rodussa jo pitkään.
Aiemmin tunnistettuja geenivirheitä löytyi uusilta roduilta
Aiemmin tunnistetuista geenivirheistä 22 löytyi tutkimuksessa yhdeltä tai useammalta uudelta rodulta, jolla ko. geenivirhettä ei aiemmin ollut kuvattu. Useilta uusilta roduilta löytyi CEA:yyn, EIC:een, Tekijä VII -puutokseen, hyperurikosuriaan, prcd-PRA:han sekä tyypin 1 von Willebrandin tautiin liittyviä geenivirheitä.
Monet löydökset olivat rodun historian tuntien loogisia, kuten kromfohrländereillä ja irlanninterriereillä aiemmin kuvatun perinnöllisen polkuanturankovettumataudin (HFH) löytyminen myös bedlingtonin- ja walesinterriereiltä sekä saksanmetsästysterriereiltä. Mukana oli kuitenkin myös yllättäviä löytöjä, kuten australianpaimenkoirilla aiemmin kuvatun perinnöllisen harmaakaihin (PHC) löytyminen myös kääpiöpinserin amerikkalaisesta kannasta. Eurooppalaisilta kääpiöpinsereiltä tätä geenivirhettä ei kuitenkaan tässä tutkimuksessa löytynyt. Samoin isosveitsinpaimenkoiralla alun perin kuvattu, virheellisestä P2RY12-reseptoriproteiinista johtuvaa verenvuototautia aiheuttava geenivirhe löytyi nyt myös bichon friséltä.
Uudet löydökset validoitava
Yhdellä rodulla sairastumisen aiheuttava geenivirhe ei välttämättä aiheuta sairautta toisessa rodussa. Uusilla roduilla todettujen geenivirheiden merkitystä selvitettiin erityisen validointiprosessin kautta.
Tyypin 1 von Willebrandin tautiin liittyvä, jo aiemmin kromfohrländereillä tehty geenilöydös validoitiin nyt lähettämällä kahden kromfohrländerin plasmanäytteet laboratorioon tutkittaviksi. Koirista yksi oli löydetyn geenivirheen perusteella geneettisesti sairas ja toinen geneettisesti vapaa. Laboratoriotulokset vastasivat geneettisiä tuloksia: geneettisesti sairaan koiran tulos osoitti myös kliinistä sairautta, ja geneettisesti vapaa koira oli myös kliinisesti terve.
Tyypin 2 von Willebrandin osalta uusia rotuja löytyi yli kymmenen. Toisaalta äskettäin on esitetty, että juuri tämä geenivirhe ei olisikaan syydä kyseiseen sairauteen. Tämä uusi tieto sai myös tässä tutkimuksessa vahvistusta, kun geenivirhettä kahtena kopiona kantavien, samanperintäisten koirien kliiniset tulokset olivat joko rajoilla tai normaalien viitearvojen sisällä.
Virtsakiville altistava hyperurikosuria liittyy SLC2A9-geenin virheelliseen muotoon ja löydettiin tässä tutkimuksessa useilta roduilta, joilla ei ole keskenään samaa sukutaustaa. Tutkijat päättelivät, että geenivirhe löytyy tulevaisuudessa vielä monilta muiltakin roduilta.
Labradorinnoutajalla aiemmin kuvattu, lyhytraajaisuutta aiheuttava geenivirhe löytyi nyt myös sussexinspanieleilta, joilla se oli kyseisen geenin muodoista pääasiallisin (14 koiraa 17:sta tutkitusta oli samanperintäisiä ja kaksi eriperintäisiä). Tämä geenimuoto näyttää siis olevan pääasiallinen syy sussexinspanielien lyhytjalkaisuuteen. Tällä rodulla ei esiinny esimerkiksi mäyräkoirille, corgeille ja basseteille lyhytjalkaisuutta aiheuttavaa FGF4-retrogeeniä.
Oireilevia koiria myös monirotuisissa
Myös monirotuisten koirien geenivirhelöytöjä validoitiin kliinisesti. Omistajia haastateltiin koirien mahdollisten oireiden selvittämiseksi. Monirotuisista löytyi sairastuneita koiria, joiden sairauden kuva vastasi niiltä löytyneitä geenivirheitä. Joillakin sairastuneilla koirilla oli monirotuisten yleiseen tasoon nähden selvästi korkeampi samanperintäisyysaste, mikä viittasi siihen, että ne saattoivat olla peräisin lähisukulaisten välisistä sukusiitosyhdistelmistä. Tämä selittäisi harvinaisen mutaation esiintymisen samanperintäisenä monirotuisella koiralla.
Myös monirotuisilla koirilla tietoisuus perinnöllisten sairauksien riskeistä on tärkeää. Monirotuisilla esiintyy esimerkiksi alun perin collieilta löydettyä MDR1-geenivirhettä, joka lisää alttiutta saada haittavaikutuksia tai reagoida poikkeuksellisen voimakkaasti useisiin eri lääkeaineisiin. Tietoisuus koiran MDR1-genotyypistä auttaa eläinlääkäreitä valitsemaan koiralle sopivimmat lääkeaineet ilman turhia sivuvaikutuksia.
Esiintyvyydet koottu MyBreedData-sivustolle
Tutkimuksesta saatu tieto tutkittujen geenivirheiden esiintymisestä eri roduilla on koottu kasvattajien, rotuyhdistysten, kennelliittojen, eläinlääkärien ja tutkijoiden käyttöön Genoscoperin MyBreedData-sivustolle. Sivustolla voi etsiä geenivirheiden esiintyvyyksiä rotu- ja sairauskohtaisesti. Sivustoa päivitetään jatkuvasti, kun uusia koiria testataan. Sivustoa voidaan käyttää hyväksi esimerkiksi tietyn DNA-testin käyttökelpoisuuden ja merkityksen määrittämisessä eri roduissa.
Vältä sukusiitosta ja huolehdi riittävästä monimuotoisuudesta
Tähän mennessä tunnistettujen geenivirheiden lisäksi sekä rotukoirilla että monirotuisilla esiintyy muitakin haitallisia geenivirheitä, ja uusiakin syntyy aina silloin tällöin. Näitä kaikkia ei ole mahdollista, järkevää eikä kannattavaakaan karsia kokonaan pois.
Paras tapa ehkäistä väistyvästi periytyviä sairauksia on alentaa todennäköisyyttä, jolla pennut perivät kummaltakin vanhemmaltaan saman geenivirheen. Mitä läheisempää sukua isä ja emä ovat keskenään, sitä suurempi tämä todennäköisyys on. On siis hyvä välttää keskenään läheistä sukua olevien koirien yhdistämistä sekä huolehtia jalostettavan kannan riittävästä perinnöllisestä monimuotoisuudesta.
Haitallisten geenivirheiden kasautumista voidaan estää käyttämällä rodun koiria jalostukseen mahdollisimman monipuolisesti ja tasaisesti. Nykyisin usealla kymmenellä rodulla rajoitetaankin yksittäiselle yksilölle rekisteröitävien pentujen määrää. Jo kasautunutta geneettistä taakkaa voidaan "laimentaa" esimerkiksi rotuunotoilla ja rotujen välisillä risteytyksillä.
Taulukko 1. Rodut, joista tutkittiin vähintään 125 koiran näytteet. Yksittäisen rodun tyypillisin osuus rotukoirien näytemäärästä oli vain 0,19 %.
Taulukko 2. Testatuista mutaatioista yleisimmät.
Entä monigeeniset sairaudet?
Donnerin ym. tulokset koskevat yksigeenisiä sairauksia; monigeenisissä tilanne on erilainen. Monigeenisille sairauksille altistavien geenien taakkaa voivat kantaa yhtä lailla rotukoirat kuin monirotuisetkin.
Liioiteltuihin piirteisiin liittyvät sairaudet ja hyvinvointiongelmat ovat yleisiä tietyillä roduilla ja näkyvät aivan samalla tavalla myös silloin, kun yhdistetään kaksi eri rotuista koiraa, joilla kummallakin on samoja piirteitä. Toisiin sairauksiin taas ei löydy selitystä tai ennustetta koiran ulkomuodosta, jolloin selittävänä tekijänä on yleensä isän, emän ja muun lähisuvun terveysstatus. Jos yhdistetään kaksi lonkkavikaista koiraa, on jälkeläinen suurella todennäköisyydellä lonkkavikainen, riippumatta rodusta.
Kuusi vuotta sitten julkaistiin yhdysvaltalainen tutkimus (Bellumori ym. 2013), jossa selvitettiin perinnöllisten sairauksien yleisyyttä rotu- ja monirotukoirilla. Aineistona olivat 27.000 koiran sairaus- ja kuolintiedot. Koirat olivat olleet tutkittavina ja hoidettavina yliopistollisessa eläinsairaalassa vuosina 1995-2010, ja verrokit mukaan lukien koiria oli tutkimuksessa yhteensä noin 90.000. Jokainen koira laskettiin mukaan vain kertaalleen, vaikka sillä olisi ollut useita saman diagnoosin vuoksi tehtyjä sairaalakäyntejä. Kaikkien koirien tietoihin oli tallennettu myös koiran rotu (rotukoira, monirotuinen tai pit bull -tyyppi).
Tutkittavina olivat 24 perinnöllistä sairautta sekä näiden lisäksi auto-onnettomuudet. Mukaan valittiin sairauksia, jotka heikentävät koiran hyvinvointia ja ovat laajalti levinneet koirapopulaatioon. Kriteerinä oli myös luotettava diagnosointi. Diagnoosit, joihin liittyi epäselvyyksiä, poistettiin tutkimusaineistosta. Ainut poikkeus oli epilepsia, joka luokiteltiin tallennettujen tietojen mukaan kolmeen luokkaan (vahvistettu, todennäköinen, epäilty).
Tutkituista 24 sairaudesta 13:n kohdalla monirotuisten ja rotukoirien välillä ei ollut merkitsevää eroa sairaiden koirien osuudessa. Näihin kuuluivat kaikki neljä tutkittua syöpätyyppiä sekä sydänsairauksia (hypertrofinen kardiomyopatia, mitraaliläpän kehityshäiriö, patent ductus arteriosus eli PDA, sekä kammion väliseinäreikä), luustovikoja (lonkkanivelen kasvuhäiriö, polvinivelen sijoiltaanmeno), Cushingin tauti, Addisonin tauti ja linssiluksaatio. Useimmat näistä sairauksista ovat monigeenisiä.
Kymmenen sairautta oli yleisempiä rotukoirilla verrattuna monirotuisiin: aortan ahtauma, dilatoiva kardiomyopatia, kilpirauhasen vajaatoiminta, kyynärnivelen kasvuhäiriö, välilevyjen kalkkeuma, atopia tai allerginen ihotulehdus, mahalaukun kiertymä, kaihit, epilepsia (kaikki tyypit yhteensä) sekä portosysteeminen shuntti. Lista on looginen, koska osan näistä sairauksista taustalla on yksittäisiä geenejä, ja osa liittyy immuunijärjestelmän toimintaan. Nykytiedon mukaan immuunijärjestelmän sairaudet lisääntyvät perinnöllisen vaihtelun kaventuessa.
Eturistisiteen repeämä ja auton alle jääminen olivat monirotuisilla yleisempiä kuin rotukoirilla.
Lähteet
Bellumori, Famula, Bannasch, Belanger, Oberbauer, ym. 2013. Prevalence of inherited disorders among mixed-breed and purebred dogs: 27,254 cases (1995-2010). J. Am. Vet. Med. Assoc. 242: 1549-1555.
Donner, Anderson, Davison, Hughes, Bouirmane, Lindqvist, ym. 2018. Frequency and distribution of 152 genetic disease variants in over 100,000 mixed breed and purebred dogs. PLoS Genet 14(4): e1007361.